Cómo infecta el coronavirus las células y por qué Delta es tan peligroso

Los científicos están comenzando a descubrir cómo es el ciclo de vida del SARS-CoV-2 y cómo el virus utiliza trucos para evadir su detección.

Estructuras celulares fusionadas observadas en células que expresan la proteína espiga sars CoV 2. Imagen del último estudio sobre cómo infecta el coronavirus las células.
Estructuras celulares fusionadas observadas en células que expresan la proteína espiga sars CoV 2. Imagen del último estudio sobre cómo infecta el coronavirus las células.

El coronavirus luce un lujoso abrigo de azúcar. "Es sorprendente", pensó Rommie Amaro, mirando su simulación por computadora de una de las proteínas espigas, que sobresalen de la superficie del virus. Estaba envuelto en moléculas de azúcar, conocidas como glicanos.

Muchos virus tienen glicanos que cubren sus proteínas externas, camuflándolos del sistema inmunológico humano como un lobo vestido de oveja. Pero el año pasado, el grupo de laboratorio de Amaro y sus colaboradores crearon la visualización más detallada hasta ahora de esta capa, basada en datos estructurales y genéticos y representada, átomo por átomo, por una supercomputadora. El 22 de marzo de 2020, publicó la simulación en Twitter. En una hora, un investigador preguntó en un comentario: ¿cuál era el lazo desnudo y sin recubrir que sobresalía de la parte superior de la proteína?

Amaro no tenía ni idea. Pero diez minutos más tarde, el biólogo estructural Jason McLellan de la Universidad de Texas. en Austin. intervino: el bucle no recubierto era un dominio de unión a receptores (RBD), una de las tres secciones de la espiga en las células humanas.

Es posible que cortar esos dos azúcares podría reducir la infectividad del virus

En la simulación de Amaro, cuando el RBD se levantó por encima de la nube de glicanos, dos de éstos se abalanzaron para bloquearlo en su lugar, como un soporte en una bicicleta. Cuando Amaro mutó los glicanos en el modelo de computadora, el RBD colapsó. El equipo de McLellan construyó una manera de probar el mismo experimento en el laboratorio, y en junio de 2020, los colaboradores habían informado que mutar los dos glicanos reducía la capacidad de la proteína spike para unirse a un receptor de células humanas.

Es posible que cortar esos dos azúcares podría reducir la infectividad del virus, afirma Amaro, aunque los investigadores aún no tienen una manera de hacerlo.

Desde el inicio de la pandemia de Covifd-19, los científicos han estado desarrollando una comprensión detallada de cómo el SARS-CoV-2 infecta las células. Al separar el proceso de infección, esperan encontrar mejores maneras de interrumpirlo a través de tratamientos y vacunas mejorados, y aprender por qué las cepas más recientes, como la variante Delta, son más transmisibles.

Los científicos han descubierto adaptaciones clave que ayudan al virus a agarrarse a las células humanas con una fuerza sorprendente y luego esconderse una vez dentro

Lo que ha surgido de 19 meses de trabajo, respaldados por décadas de investigación sobre el coronavirus, es un relato golpe a golpe de cómo el SARS-CoV-2 invade las células humanas.

Una simulación por ordenador de la estructura del coronavirus SARS-CoV-2. Fuente : Nature

Los científicos han descubierto adaptaciones clave que ayudan al virus a agarrarse a las células humanas con una fuerza sorprendente y luego esconderse una vez dentro. Más tarde, a medida que sale de las células, el SARS-CoV-2 ejecuta un paso crucial de procesamiento para preparar sus partículas para infectar aún más células humanas. Estas son algunas de las herramientas que han permitido que el virus se propague tan rápidamente y se cobre millones de vidas. "Por eso es tan difícil de controlar", dice Wendy Barclay, viróloga del Imperial College de Londres.

El receptor ACE2

Al principio de la pandemia, los investigadores confirmaron que los RBDs de las proteínas espigas del SARS-CoV-2 se unen a una proteína familiar llamada receptor ACE2, que adorna el exterior de la mayoría de las células humanas de la garganta y el pulmón. Este receptor es también el punto de acoplamiento para el SARS-CoV, el virus que causa el síndrome respiratorio agudo severo (SARS). Pero en comparación con el SARS-CoV, el SARS-CoV-2 se une a ACE2 con una fuerza estimada de 2 a 4 veces más fuerte.

Las variantes preocupantes del coronavirus tienden a tener mutaciones en la subunidad S1 de la proteína espiga, que alberga los RBDs y es responsable de la unión al receptor ACE2.

Una animación de la forma en que el SARS CoV 2 se fusiona con las células. Fuente: Nature.

La variante Delta, que ahora se está extendiendo por todo el mundo, alberga múltiples mutaciones en la subunidad S1, incluidas tres en la RBD que parecen mejorar la capacidad de la RBD para unirse a ACE2 y evadir el sistema inmunológico.

Entrada restringida

Una vez que los picos virales se unen a la ECA2, otras proteínas en la superficie de la célula huésped inician un proceso que conduce a la fusión de las membranas virales y celulares.

El SARS-CoV-2 difiere del SARS-CoV en que utiliza eficientemente TMPRSS2, que se encuentra en altas cantidades en el exterior de las células respiratorias

El virus que causa el SARS, el SARS-CoV, utiliza cualquiera de las dos enzimas proteasas del huésped para entrar: TMPRSS2 (pronunciado 'tempress two') o catepsina L. TMPRSS2 es la ruta más rápida, pero el SARS-CoV a menudo entra en su lugar a través de un endosoma, una burbuja rodeada de lípidos que se basa en la catepsina L. Sin embargo, cuando los viriones entran en las células por esta vía, las proteínas antivirales pueden atraparlas.

El SARS-CoV-2 difiere del SARS-CoV en que utiliza eficientemente TMPRSS2, que se encuentra en altas cantidades en el exterior de las células respiratorias. Además, el SARS-CoV-2 infecta más rápido que el SARS-CoV.

La rápida entrada del virus usando TMPRSS2 explica por qué el medicamento contra la malaria cloroquina no funcionó en ensayos clínicos como tratamiento de la Covid-19, a pesar de los primeros estudios prometedores en el laboratorio. Éstos resultaron haber utilizado las células que dependen exclusivamente de las catepsinas para la entrada endosomal. "Cuando el virus se transmite y se replica en las vías respiratorias humanas, no usa endosomas, por lo que la cloroquina, que es un fármaco disruptor endosomal, no es efectiva en la vida real", aclara un experto.

El descubrimiento también apunta a los inhibidores de la proteasa como una opción terapéutica prometedora para evitar que un virus use TMPRSS2, catepsina L u otras proteasas para entrar en las células huésped

El descubrimiento también apunta a los inhibidores de la proteasa como una opción terapéutica prometedora para evitar que un virus use TMPRSS2, catepsina L u otras proteasas para entrar en las células huésped. Un inhibidor de TMPRSS2, el mesilato de camostato, que está aprobado en Japón para tratar la pancreatitis, bloqueó la entrada viral en las células pulmonares, pero el fármaco no mejoró los resultados de los pacientes en un ensayo clínico inicial.

"Desde mi punto de vista, deberíamos tener inhibidores de la proteasa como antivirales amplios disponibles para combatir nuevos brotes de enfermedades y prevenir futuras pandemias desde el principio", asegura Stefan Pöhlmann, director de la Unidad de Biología de Infecciones en el Centro Alemán de Primates en Göttingen.

Siguientes pasos

Los próximos pasos de la infección son más confusos. "Hay muchas más cajas negras, una vez que estás dentro de la célula", dice la química Janet Iwasa, de la Universidad de Utah en Salt Lake City, quien está desarrollando una animación anotada del ciclo de vida viral. "Hay más incertidumbre e hipótesis que compiten entre sí".

Después de que el virus dispara su genoma de ARN en la célula, los ribosomas en el citoplasma traducen dos secciones de ARN viral en largas cadenas de aminoácidos, que luego se dividen en 16 proteínas, incluidas muchas involucradas en la síntesis de ARN.

Imágenes de tomografía crioelectrónica de viriones del SARS CoV 2. Foto: Nature.
Imágenes de tomografía crioelectrónica de viriones del SARS CoV 2. Foto: Nature.

Más tarde, se generan más RNAs que codifican para un total de 26 proteínas virales conocidas, incluidas las estructurales utilizadas para producir nuevas partículas de virus. De esta manera, comienza a producir copias de su propio ARN mensajero. Pero necesita la maquinaria de la célula para traducir esos ARNm en proteínas.

"Está claro que el SARS-CoV-2 es un virus muy rápido que tiene una capacidad única para evitar que nuestro sistema inmunológico reconozca y comporte la infección en las primeras etapas"

Los coronavirus se ha apoderan de esa maquinaria de muchas maneras. La viróloga Noam Stern-Ginossar y su equipo en el Instituto Weizmann de Ciencias en Rehovot, Israel, se acercaron a tres mecanismos por los cuales el SARS-CoV-2 suprime la traducción del ARNm del huésped en favor de los suyos propios. Ninguno es exclusivo de este virus, pero la combinación, velocidad y magnitud de los efectos parecen únicos, dice Stern-Ginossar.

"Está claro que el SARS-CoV-2 es un virus muy rápido que tiene una capacidad única para evitar que nuestro sistema inmunológico reconozca y comporte la infección en las primeras etapas", dice Stern-Ginossar.

Vista microscópica de la variante delta del coronavirus.
Vista microscópica de la variante delta del coronavirus. Foto: IStock.

En el momento en que el sistema inmunológico se da cuenta de que hay un virus, hay tanto de él que las proteínas de respuesta inmune a veces inundan el torrente sanguíneo a un ritmo más rápido de lo normal, lo que puede causar daño. Los médicos vieron al principio de la pandemia que algunas personas con Covid-19 que se enferman gravemente se ven perjudicadas por una respuesta inmune hiperactiva al SARS-CoV-2, así como por el propio virus. Algunos tratamientos probados funcionan amortiguando esta respuesta inmune.

Este mes, un estudio informó que la variante Delta creció más rápidamente y en niveles más altos dentro de los pulmones y gargantas de las personas que las versiones anteriores

No es fácil seguir el ritmo del virus que muta rápidamente. La mayoría de las mutaciones hasta ahora están asociadas con la eficacia con la que se propaga el virus, no con cuánto daña el virus al huésped, coinciden los expertos. Este mes, un estudio informó que la variante Delta creció más rápidamente y en niveles más altos dentro de los pulmones y gargantas de las personas que las versiones anteriores.

Pero aún no es seguro cómo las mutaciones de Delta han sobrealimentado la variante de esta manera, dice Stern-Ginossar. "Esto es algo que muchos laboratorios están tratando de averiguar".

Fuente: Nature.

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